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2. Composición cualitativa y cuantitativa Cada cápsula contiene 200 mg de dipiridamol y el ácido acetilsalicílico (aspirina) 25 mg. Excipientes: Cada cápsula contiene 29,2 mg de lactosa anhidra, parahidroxibenzoato de metilo (E218), parahidroxibenzoato de propilo (E216), lecitina de soja (E322), punzó 4R (E124) y amarillo anaranjado (E110). Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. Forma farmacéutica cápsulas de liberación modificada, duro. Cápsula que contiene ácido acetilsalicílico (aspirina) en forma de liberación estándar y dipiridamol en forma de liberación modificada. Cápsula con la tapa de color naranja y blanco con cuerpo de color blanquecino. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas la prevención secundaria del infarto cerebral y ataques isquémicos transitorios. 4.2 Posología y forma de administración Para la administración oral. Adultos, incluidos los ancianos La dosis recomendada es de una cápsula dos veces al día, por lo general uno por la mañana y otra por la noche. Las cápsulas deben tragarse enteros, sin masticar, junto con un vaso de agua. Molita no está recomendado para uso en niños debido a la escasez de datos sobre la seguridad, la eficacia y la posología. Régimen alternativo en caso de dolores de cabeza intolerables En el caso de dolores de cabeza insoportables durante el inicio del tratamiento, cambiar a una cápsula a la hora de acostarse y dosis bajas de ácido acetilsalicílico (aspirina) por la mañana. Debido a que no existen datos de resultados con este régimen y dolores de cabeza se convierten en un problema menor medida que el tratamiento, los pacientes deben volver a la pauta habitual tan pronto como sea posible, por lo general dentro de una semana. Debido al componente ácido acetilsalicílico, Molita está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3). Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 4.4). Debido al componente ácido acetilsalicílico, Molita está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 4.4). Molita cápsulas no deben tomarse al mismo tiempo que una bebida alcohólica (ver sección 4.5). - Hipersensibilidad a cualquier componente del producto o salicilatos - cacahuete o soja alergias - Antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico - Síntomas gástricos o pacientes que han experimentado dolor gástrico anteriormente usando este medicamento - Úlcera péptica activa y / o hemorragia gastrointestinal (ver sección 4.4) - Hepática grave o insuficiencia renal - trastornos de diátesis hemorrágica o de la coagulación como la hemofilia y la hipoprotrombinemia - La deficiencia de glucosa-6-phosphatedehydrogenase (G6PD) - El metotrexato se usa en dosis de 15 mg / semana (ver sección 4.5) 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso Debido al riesgo de sangrado, al igual que con otros agentes antiplaquetarios, Molita debe utilizarse con precaución en pacientes con mayor riesgo de sangrado y los pacientes deben seguirse cuidadosamente para detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta. Se recomienda precaución en pacientes que reciben medicación concomitante que puede aumentar el riesgo de sangrado, tales como agentes antiplaquetarios (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), consulte la sección 4.5. Dolor de cabeza o dolor de cabeza de migraña similar a lo que puede ocurrir sobre todo al comienzo de la terapia Molita no deben ser tratados con dosis analgésicas de ácido acetilsalicílico (aspirina). Entre otras propiedades dipiridamol actúa como un vasodilatador. Se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad arterial coronaria severa, incluyendo la angina inestable y / o infarto de miocardio reciente, del ventrículo izquierdo obstrucción del flujo, o inestabilidad hemodinámica (por ejemplo, insuficiencia cardíaca descompensada). Los pacientes tratados con dosis orales regulares de Molita no deben recibir dipiridamol intravenoso adicional. La experiencia clínica sugiere que los pacientes que son tratados con dipiridamol oral, que también requieren pruebas de estrés farmacológico con dipiridamol intravenoso, debe descontinuar medicamentos que contienen dipiridamol oral, veinticuatro horas antes de las pruebas de tensión. En los pacientes con miastenia gravis reajuste de la terapia puede ser necesaria después de los cambios en la dosis de dipiridamol (ver Interacciones). Un pequeño número de casos han sido reportados en la que el dipiridamol no conjugada se mostró a ser incorporados en los cálculos biliares en un grado variable (hasta un 70% en peso seco de piedra). Estos pacientes fueron todos ancianos, tenían evidencia de colangitis aguda y habían sido tratados con dipiridamol oral durante un número de años. No hay pruebas de que el dipiridamol fue el factor iniciador en la causa de los cálculos biliares que se forman en estos pacientes. Es posible que desglucuronidación bacteriana de dipiridamol conjugado en la bilis puede ser el mecanismo responsable de la presencia de dipiridamol en los cálculos biliares. Debido al componente de ácido acetilsalicílico (aspirina), Molita debe utilizarse con precaución en pacientes con asma, rinitis alérgica, pólipos nasales, gástricas crónica o recurrente o quejas duodenales, alteración de la función renal o hepática (contraindicado si es grave, ver sección 4.3). Además, se recomienda precaución en pacientes con hipersensibilidad a otros fármacos anti-inflamatorios no esteroideos. Molita no está indicado para uso en niños y jóvenes. Hay una posible asociación entre el ácido acetilsalicílico (aspirina) y el síndrome de Reye cuando se les da a los niños. El síndrome de Reye es una enfermedad muy poco frecuente, que afecta el cerebro y el hígado, y puede ser fatal. Por esta razón, el ácido acetilsalicílico (aspirina) no debe administrarse a niños menores de 16 años, a menos que se indique específicamente (por ejemplo, para la enfermedad de Kawasaki). La dosis de ácido acetilsalicílico (aspirina) en Molita no se ha estudiado en la prevención secundaria del infarto de miocardio. Antes de los procedimientos quirúrgicos, por ejemplo, la extracción del diente, donde existe un mayor riesgo de sangrado, la interrupción del tratamiento con Molita debe ser considerado. Por lo general, el tratamiento se debe suspender 7 días antes de la cirugía. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa Lapp no deben tomar este medicamento. Molita cápsulas contienen punzó 4R (E124) y agentes colorantes amarillo anaranjado (E110), que puede causar reacciones alérgicas. Molita cápsulas también contienen parahidroxibenzoato de metilo (E218) y parahidroxibenzoato de propilo (E216) que puede causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Cuando dipiridamol se utiliza en combinación con ácido acetilsalicílico (aspirina) o con warfarina, se deben observar las indicaciones relativas a las precauciones, advertencias y la tolerancia para estas preparaciones. El ácido acetilsalicílico (aspirina) se ha demostrado para mejorar el efecto de los anticoagulantes (por ejemplo, derivados de la cumarina y heparina), fármacos antiplaquetarios (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y puede aumentar el riesgo de hemorragia. El ácido acetilsalicílico (aspirina) puede mejorar el efecto del ácido valproico y la fenitoína con posible aumento del riesgo de efectos secundarios. Los efectos secundarios gastrointestinales pueden aumentar cuando se administra ácido acetilsalicílico (aspirina) de forma concomitante con AINE, corticosteroides o el uso crónico de alcohol. La adición de dipiridamol a ácido acetilsalicílico (aspirina) no aumenta la incidencia de eventos hemorrágicos. Cuando se administró dipiridamol concomitantemente con warfarina, el sangrado no fue mayor en la frecuencia o intensidad que la observada cuando se administró warfarina sola. El dipiridamol aumenta los niveles en plasma y los efectos cardiovasculares de la adenosina. Por lo tanto, el ajuste de la dosis de adenosina se debe considerar si su uso con dipiridamol es inevitable. El dipiridamol puede aumentar el efecto hipotensor de los medicamentos para bajar la presión arterial y puede contrarrestar el efecto de los inhibidores de la colinesterasa anticolinesterásico miastenia gravis con lo que potencialmente agravante. El efecto de los agentes hipoglucémicos y la toxicidad de metotrexato se puede aumentar por la administración concomitante de ácido acetilsalicílico (aspirina). El uso concomitante con metotrexato 15 mg / semana está contraindicado (ver sección 4.3). Para las dosis más bajas en los conteos sanguíneos semanales deben llevarse a cabo durante las primeras semanas de tratamiento. Mejora de la supervisión se recomienda en presencia de insuficiencia renal, así como en los ancianos. El ácido acetilsalicílico (aspirina) puede disminuir el efecto natriurético de espironolactona e inhibir el efecto de los agentes uricosúricos (por ejemplo probenecid, sulfinpirazona). Existe alguna evidencia experimental que el ibuprofeno interfiere con ácido acetilsalicílico (aspirina) inducida por la inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria. Esta interacción podría reducir los efectos cardiovasculares beneficiosos de ácido acetilsalicílico (aspirina), sin embargo la evidencia de esto no es concluyente. Además, en vista del aumento de riesgo conocido de toxicidad gastrointestinal asociada con AINE y ácido acetilsalicílico (aspirina) co-medicación, esta combinación se debe evitar siempre que sea posible. Cuando una combinación de este tipo es necesario se debe considerar el balance de riesgos gastrointestinales y cardiovasculares. Molita cápsulas no deben tomarse al mismo tiempo que el alcohol, como el alcohol puede aumentar la velocidad de liberación de dipiridamol de la preparación de liberación modificada. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Hay una cantidad limitada de datos de la utilización de dipiridamol y el ácido acetilsalicílico (aspirina) en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Desde el comienzo del sexto mes de embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, incluyendo el ácido acetilsalicílico (aspirina) pueden exponer: que el feto - Toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar) - Disfunción renal, que puede progresar a insuficiencia renal con oligohidroaminiosis - La inhibición de la función de trombocyte la madre y al recién nacido en el final del embarazo, a - Posible prolongación del tiempo de hemorragia, un efecto antiagregante que puede ocurrir incluso a dosis muy bajas - Inhibición de las contracciones uterinas durante el parto resultantes retardada o prolongada. Esta es reversible con la retirada del tratamiento. La ingesta de ácido acetilsalicílico (aspirina) dentro de los 5 días de parto estimada da una mayor tendencia a las hemorragias en la madre y el feto / recién nacido. Molita no se recomienda durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Dipiridamol y salicilatos se excretan en la leche materna. Los efectos adversos en el lactante no pueden ser excluidas. Por lo tanto debe tomarse una decisión acerca de si interrumpir la lactancia o interrumpir / abstenerse del tratamiento Molita teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Los estudios de fertilidad y estudios que abarcan el período peri-postnatal no se han realizado con la combinación. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas 4.8 Reacciones adversas Dos ensayos a gran escala (PTU-2, profesamos) que reclutaron a un total de 26,934 pacientes, de los mismos 11.831 pacientes tratados con ácido dipiridamol / acetilsalicílico (aspirina), se utilizan para definir el perfil de efectos secundarios de ácido dipiridamol / acetilsalicílico (aspirina). Además, a partir de la notificación espontánea también aquellos eventos en los hechos y las pruebas se clasificaron estos como los efectos secundarios han sido incluidos. Debido a la granularidad del sistema de codificación, los eventos hemorrágicos se distribuyen en varios órganos y sistemas (SOC); Por lo tanto, una descripción resumida de sangrado se da en la Tabla 1 a continuación. Tabla 1 eventos de sangrado divididos en cualquier sangrado, hemorragia importante, hemorragia intracraneal y hemorragia gastrointestinal * Estas reacciones adversas no se informaron en los ensayos clínicos, por lo tanto, una frecuencia no pudo ser calculado. Además de los efectos secundarios mencionados para el ácido dipiridamol / acetilsalicílico (aspirina), para los monocompounds pertinentes se establecen también los efectos adversos listados a continuación; Sin embargo, no se han reportado para el ácido dipiridamol / acetilsalicílico (aspirina) todavía. Los efectos adversos notificados con la monoterapia con dipiridamol fueron los siguientes: El dipiridamol se ha demostrado que ser incorporado en los cálculos biliares (Ver "Advertencias y precauciones especiales de empleo"). El ácido acetilsalicílico (aspirina): Los efectos adversos notificados con ácido acetilsalicílico monoterapia (aspirina) fueron los siguientes: La sangre y del sistema linfático La coagulación intravascular diseminada, coagulopatía Trastornos del sistema inmunológico Las reacciones anafilácticas (especialmente en pacientes con asma) Trastornos metabólicos y nutricionales La hipoglucemia (niños), hiperglucemia, sed, deshidratación, hyperkaleamia, acidosis metabólica, alcalosis respiratoria Trastornos del sistema nervioso La agitación, edema cerebral, letargo, convulsiones Trastornos del oído y del laberinto Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Disnea, sangrado gingival, edema laríngeo, hiperventilación, edema pulmonar, taquipnea perforación de úlcera gástrica, úlcera duodenal perforación, melena, hematemesis, pancreatitis La hepatitis, síndrome de Reye La piel y del tejido subcutáneo El eritema multiforme exudativo Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos Trastornos renales y urinarios insuficiencia renal, nefritis intersticial, necrosis papilar renal, proteinuria El embarazo, el puerperio y condiciones perinatales embarazo prolongado, trabajo de parto prolongado, pequeña para las fechas bebé, muerte fetal, hemorragia antes del parto, hemorragia postparto Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración pruebas de función hepática anormal, ácido úrico en sangre (puede conducir a ataques de gota), tiempo de protrombina prolongado Debido a la relación de dosis de dipiridamol a ácido acetilsalicílico (aspirina), la sobredosis es probable que sea dominado por los signos y síntomas de sobredosis de dipiridamol. Debido al bajo número de observaciones, experiencia con sobredosis de dipiridamol es limitado. Los síntomas como una sensación de calor, sofocos, sudoración, pulso acelerado, inquietud, sensación de debilidad, mareos, molestias de angina se puede esperar. podría observarse una caída en la presión arterial y taquicardia. intoxicación por salicilato se asocia generalmente con las concentraciones en plasma de 350 mg / L (2,5 mmol / L). La mayoría de las muertes de adultos se producen en los pacientes cuyas concentraciones exceder los 700 mg / l (5,1 mmol / L). Las dosis únicas de menos de 100 mg / kg es probable que causen intoxicación grave. Los síntomas de sobredosis de salicilato comúnmente incluyen vómitos, deshidratación, tinnitus, vértigo, sordera, sudoración, extremidades calientes con pulsos de delimitación, aumento de la frecuencia respiratoria y la hiperventilación. Cierto grado de alteración ácido-base está presente en la mayoría de los casos. Una alcalosis metabólica y la acidosis respiratoria se mezcla con pH arterial normal o alta (normal o reducida concentración de iones de hidrógeno) es habitual en adultos y niños mayores de cuatro años. En los niños de cuatro años o menos, una acidosis metabólica dominante con pH arterial baja (elevada concentración de iones hidrógeno) es común. Acidosis puede aumentar la transferencia de salicilato través de la barrera hematoencefálica. características poco comunes de envenenamiento incluyen salicilato de hematemesis, hipertermia, hipoglucemia, hipocalemia, trombocitopenia, aumento del INR / PTR, coagulación intravascular, insuficiencia renal y edema pulmonar no cardiaca. funciones del sistema nervioso central incluyendo confusión, desorientación, coma y convulsiones son menos comunes en los adultos que en los niños. Mareos y acúfenos pueden, sobre todo en pacientes de edad avanzada, ser síntomas de sobredosis. La administración de derivados de la xantina (por ejemplo, aminofilina) puede revertir los efectos hemodinámicos de la sobredosis de dipiridamol. Debido a su amplia distribución a los tejidos y su eliminación predominantemente hepática, dipiridamol no es probable que sea accesible a los procedimientos de extracción mejoradas. En el caso de intoxicación por salicilato de carbón activado se debe dar a los adultos que se presentan dentro de una hora de la ingestión de más de 250 mg / kg. La concentración de salicilato de plasma debe ser medida, aunque la gravedad de la intoxicación no puede determinarse a partir de este solo y las características clínicas y bioquímicas debe tenerse en cuenta. Eliminación se incrementa por la alcalinización urinaria, que se logra por la administración de bicarbonato de sodio 1,26%. El pH de la orina debe ser monitoreada. acidosis metabólica correcta con bicarbonato de sodio 8,4% por vía intravenosa (primer cheque de suero de potasio). La diuresis forzada no se debe utilizar ya que no aumenta la excreción de salicilato y puede causar edema pulmonar. La hemodiálisis es el tratamiento de elección para la intoxicación grave y debe ser considerada en pacientes con concentraciones plasmáticas de salicilato de 700 mg / L (5,1 mmol / L) o concentraciones más bajas asociadas con características clínicas o metabólicas graves. Los pacientes menores de diez años o mayores de 70 tienen mayor riesgo de toxicidad por salicilato y pueden requerir de diálisis en una fase anterior. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Agentes antitrombóticos; inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida. heparina, combinaciones, código ATC: B01AC30. La acción antitrombótica del ácido acetilsalicílico (aspirina) / combinación de dipiridamol se basa en los diferentes mecanismos bioquímicos implicados. El ácido acetilsalicílico (aspirina) inactiva irreversiblemente la enzima ciclooxigenasa en las plaquetas, evitando así la producción de tromboxano A2, un potente inductor de la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. El dipiridamol inhibe la absorción de la adenosina en los eritrocitos, plaquetas y células endoteliales in vitro e in vivo; las cantidades de inhibición a aproximadamente el 80% como máximo y se produce dependiendo de la dosis a concentraciones terapéuticas (0,5 2 mcg / ml). En consecuencia, hay una mayor concentración de adenosina localmente para actuar sobre la plaqueta A 2 receptor, la estimulación de las plaquetas de la adenilato ciclasa, lo que aumenta los niveles de cAMP de plaquetas. Por lo tanto, la agregación de plaquetas en respuesta a diversos estímulos, tales como factor activador de plaquetas (PAF), colágeno y difosfato de adenosina (ADP) es inhibida. la agregación plaquetaria reducida reduce el consumo de plaquetas hacia niveles normales. Además, la adenosina tiene un efecto vasodilatador y este es uno de los mecanismos por los que el dipiridamol produce vasodilatación. El dipiridamol también se ha demostrado en pacientes con ictus para reducir la densidad de proteínas de superficie protrombóticos (PAR-1: receptor de la trombina en las plaquetas), así como para reducir los niveles de proteína C reactiva (CRP) y factor von Willebrand (vWF). En las investigaciones in vitro han demostrado que el dipiridamol inhibe selectivamente citoquinas inflamatorias (MCP-1 y MMP-9) que surgen de la interacción de las plaquetas y monocitos. El dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa (PDE) en diversos tejidos. Mientras que la inhibición de la cAMP-PDE es débil, los niveles terapéuticos de dipiridamol inhiben cGMP-PDE, aumentando de ese modo el aumento de cGMP producida por EDRF (factor relajante derivado del endotelio, identificado como óxido nítrico (NO)). El dipiridamol aumenta la liberación de t-PA a partir de células endoteliales microvasculares y se demostró que amplificar las propiedades antitrombóticas de las células endoteliales en la formación de trombos en la matriz subendotelial adyacente de una manera dependiente de la dosis. El dipiridamol es un eliminador de radicales potente para oxi - y peroxyradicals. El dipiridamol también estimula la biosíntesis y la liberación de prostaciclina por el endotelio y reduce la trombogenicidad de estructuras subendoteliales mediante el aumento de la concentración del mediador protector 13-HODE (ácido 13-hydroxyoctadecadienic). Mientras que el ácido acetilsalicílico (aspirina) sólo inhibe la agregación plaquetaria, dipiridamol además inhibe la activación de plaquetas y adherencia. Por lo tanto un beneficio adicional de la combinación de ambos fármacos se puede esperar. ácido dipiridamol / acetilsalicílico (aspirina) se estudió en un estudio doble ciego, controlado con placebo, estudio de 24 meses (E uropea S Troke PREVENCIÓN S tudy 2. ESPS2) en la que 6602 pacientes tuvieron un ictus isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT ) dentro de los tres meses anteriores a la entrada. Los pacientes fueron asignados al azar a uno de cuatro grupos de tratamiento: ASA / dipiridamol de liberación prolongada de 25 mg / 200 mg; dipiridamol de liberación prolongada (ER-DP) 200 mg solos; ASA 25 mg solo; o placebo. Los pacientes recibieron una cápsula dos veces al día (mañana y tarde). Las evaluaciones de eficacia incluyeron análisis de accidente cerebrovascular (fatal o no fatal) y la muerte (por cualquier causa) como se confirma por un grupo de evaluación de la morbilidad y mortalidad cegado. En la PTU-2 dipiridamol / ácido acetilsalicílico (aspirina) reduce el riesgo de accidente cerebrovascular en un 22,1% en comparación con AAS 50 mg / día solo (p = 0,008) y redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 24,4% en comparación con dipiridamol de liberación prolongada de 400 mg / día solo (p = 0,002). ácido dipiridamol / acetilsalicílico (aspirina) reduce el riesgo de accidente cerebrovascular en un 36,8% en comparación con el placebo (p 0,001). Los resultados de los PTU-2 estudio son compatibles con el E uropea / S Australasian estudio Troke PREVENCIÓN en I eversible que schaemia T rial (ESPRIT) [112], que estudió un tratamiento combinado de diypridamole 400 mg al día (83% de los pacientes tratados con la formulación de dipiridamol de liberación prolongada) y ASA 30- 325 mg al día. Un total de 2739 pacientes después del accidente cerebrovascular isquémico de origen arterial se inscribieron en el AAS solo (n = 1.376) y la combinación de AAS y dipiridamol (n = 1363) brazo. El evento de resultado primario fue la combinación de muerte por todas las causas vasculares, ictus no mortal, infarto de miocardio no fatal (IM), o las complicaciones hemorrágicas. Los pacientes en el grupo de AAS y dipiridamol mostraron una reducción del riesgo del 20% (p0.98). El PRoFESS (PR Eventi en régimen F o E evitando ffectively S egundo S trokes) estudio fue un grupo aleatorizado, paralelo, internacional, doble ciego, con doble simulación, activo y placebo controlado, estudio factorial 2x2 para comparar ácido dipiridamol / acetilsalicílico ( aspirina) con clopidogrel, y telmisartán con un placebo en la prevención del ictus en pacientes que habían sufrido previamente un infarto cerebral isquémico de origen cardioembólico. Un total de 20.332 pacientes fueron asignados al azar al ácido dipiridamol / acetilsalicílico (aspirina) (n = 10.181) o clopidogrel (n = 10,151), ambos administrados en un fondo de tratamiento estándar. El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la primera recurrencia de ACV de cualquier tipo. La incidencia de la variable principal de valoración fue similar en ambos grupos de tratamiento (9,0% para el ácido dipiridamol / acetilsalicílico (aspirina) vs. 8,8% para clopidogrel; HR 1,01, IC del 95%: 0,92 a 1,11). No se detectaron diferencias significativas entre el ácido dipiridamol / acetilsalicílico (aspirina) y los grupos de tratamiento con clopidogrel para varios puntos finales preespecificados importantes, incluyendo la combinación de ictus recurrente, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares (13,1% en ambos grupos de tratamiento ; HR 0,99, IC del 95% 0,92 a 1,07) y el compuesto de accidente cerebrovascular recurrente o evento hemorrágica mayor (11,7% para el ácido dipiridamol / acetilsalicílico (aspirina) vs. 11,4% para clopidogrel; HR CI 1,03, 95% 0.95- 1.11). Los funcionales neurológicos resultado 3 meses después del accidente cerebrovascular recurrente se evaluó mediante la escala de Rankin modificada (MRS) y no hubo diferencias significativas en la distribución de la RMS entre el ácido dipiridamol / acetilsalicílico (aspirina) y clopidogrel se observó (p = 0,3073 mediante la prueba de Cochran-Armitage de tendencia lineal). Más pacientes asignados al azar a ASA + ER-DP (4,1%) que con clopidogrel (3,6%) experimentaron un evento hemorrágico importante (HR = 1,15; IC del 95%: 1,00 a 1,32; p = 0,0571). La diferencia entre los grupos de tratamiento se debió principalmente a la mayor incidencia de vida no corre peligro grandes eventos hemorrágicos en el grupo ASA + ER-DP (2,9%) que en el grupo de clopidogrel (2,5%), mientras que la incidencia de amenaza para la vida eventos hemorrágicos fueron similares en ambos grupos (128 pacientes en comparación con 116 pacientes). La incidencia global de hemorragia intracraneal fue mayor en el grupo ASA + ER-DP (1,4%) que en el grupo de clopidogrel (1,0%) que resulta en una HR de 1,42 (95% CI 1,11, 1,83) con un valor de p de 0,0062 . La diferencia entre los grupos de tratamiento se debió principalmente a la mayor incidencia de ictus hemorrágicos en el grupo ASA + ER-DP (0,9% vs. 0,5% clopidogrel). 5.2 Propiedades farmacocinéticas No hay ninguna interacción farmacocinética de destacar entre las pastillas de liberación prolongada de dipiridamol y ácido acetilsalicílico (aspirina). Por lo tanto la farmacocinética de Molita se refleja en la farmacocinética de los componentes individuales. (La mayoría de los datos farmacocinéticos se refieren a voluntarios sanos.) Con dipiridamol, hay linealidad de dosis para todas las dosis usadas en la terapia. Para el tratamiento de dipiridamol las cápsulas de liberación modificada a largo plazo, formuladas en forma de gránulos fueron desarrollados. La solubilidad dependiente del pH de dipiridamol que impide la disolución en las partes más bajas del tracto gastrointestinal (donde preparaciones de liberación sostenida todavía deben liberar el principio activo) fue superado por combinación con ácido tartárico. Retraso se consigue mediante una membrana de difusión, que se pulveriza sobre los gránulos. Varios estudios cinéticos en estado estacionario demostraron que todos los parámetros farmacocinéticos que son apropiados para caracterizar las propiedades farmacocinéticas de las preparaciones de liberación modificada son o equivalente o algo mejorada con b. i.d. modificado dipiridamol cápsulas de liberación dada comparación con los comprimidos dipiridamol t. d.s./q. d.s administrada. La biodisponibilidad es ligeramente mayor, las concentraciones máximas son similares, las concentraciones mínimas son considerablemente más altos y la fluctuación de pico de canal se reduce. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 70%. Como primera pase elimina aprox. 1/3 de la dosis administrada, cerca de completar la absorción de dipiridamol después de la administración de ácido acetilsalicílico (aspirina) cápsulas de liberación modificada puede ser asumida. Las concentraciones plasmáticas máximas de dipiridamol después de una dosis diaria de 400 mg de ácido acetilsalicílico (aspirina) (200 mg dados como b. i.d) se alcanzan aproximadamente 2 - 3 horas de la administración. No hay ningún efecto relevante de los alimentos sobre la farmacocinética de dipiridamol en ácido acetilsalicílico (aspirina) cápsulas de liberación modificada. Debido a su alta lipofilicidad, log P 3,92 (n-octanol / 0,1 N, NaOH), dipiridamol distribuye a muchos órganos. En los animales, el dipiridamol se distribuye preferentemente en el hígado, a continuación, a los pulmones, los riñones, el bazo y el corazón. Aunque, la distribución preferida de dipiridamol no se ha establecido en los seres humanos, su principal presencia en el hígado humano, riñón y corazón después de la administración oral se ha informado ampliamente. El volumen aparente de distribución del compartimiento central (Vc) es de aproximadamente 5 l (similar al volumen de plasma). El volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 100 l, lo que refleja la distribución a los distintos compartimentos. El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica en un grado significativo. La unión a proteínas del dipiridamol es de aproximadamente 97-99%, principalmente se une a la alfa-1 glicoproteína ácida y albúmina. En virtud de la presencia de BCPR, un transportador de la captación del fármaco activo en la placenta humana, dipiridamol podría ser transferido en la dirección fetal. Metabolismo de dipiridamol se produce en el hígado. El dipiridamol se metaboliza principalmente por conjugación con el ácido glucurónico para formar principalmente un monoglucurónido y sólo pequeñas cantidades de diglucurónido. En el plasma alrededor del 80% de la cantidad total está presente como compuesto de origen, y el 20% de la cantidad total como monoglucurónido. La actividad farmacodinámica de glucurónidos dipiridamol es considerablemente más baja que de dipiridamol. La vida media dominante con la administración oral es de aproximadamente 40 minutos, ya que es el caso de la administración i. v. administración. La excreción renal de compuesto original es insignificante (0,5%). La excreción urinaria del metabolito glucurónido es bajo (5%), los metabolitos son en su mayoría (aproximadamente 95%) excretados a través de la bilis en las heces, con alguna evidencia de recirculación enterohepática. El aclaramiento total es de aproximadamente 250 ml / min y el tiempo medio de residencia es de aproximadamente 11 horas (resultantes de una MRT intrínseca de aproximadamente 6,4 h y un tiempo medio de absorción de 4,6 h). Al igual que con la administración i. v. la administración se observó una eliminación terminal prolongada vida media de aproximadamente 13 horas. Esta fase de eliminación terminal es de importancia relativamente menor en que representa una pequeña proporción de la AUC total de, como lo demuestra el hecho de que el estado de equilibrio se alcanza el plazo de 2 días con b. i.d. regímenes de cápsulas de liberación modificada. No hay acumulación significativa del fármaco con dosis repetidas. La cinética en ancianos las concentraciones plasmáticas El dipiridamol (determinado como AUC) en sujetos de edad avanzada (de absorción parece ser similar. Se observaron aumentos similares en las concentraciones plasmáticas en los pacientes de edad avanzada en el estudio ESPS2 para modificado dipiridamol cápsulas de liberación, así como para el ácido dipiridamol / acetilsalicílico (aspirina). La cinética en pacientes con insuficiencia renal Desde la excreción renal es muy baja (5%), no hay cambio en la farmacocinética es de esperar en casos de insuficiencia renal. En el ensayo ESPS2, en pacientes con depuración de creatinina que varían de aproximadamente 15 ml / min a 100 ml / min, no se observaron cambios en la farmacocinética de dipiridamol o su metabolito glucurónido si los datos se corrigieron por las diferencias en la edad. La cinética en pacientes con insuficiencia hepática Los pacientes con insuficiencia hepática no muestran ningún cambio en las concentraciones plasmáticas de dipiridamol, pero un aumento de glucurónidos (farmacodinámicamente bajos activos). Se sugiere para dosificar dipiridamol sin restricción, siempre y cuando no hay evidencia clínica de insuficiencia hepática. El ácido acetilsalicílico (aspirina) Después de ácido acetilsalicílico administración oral (aspirina) se absorbe rápida y completamente en el estómago y el intestino. Aproximadamente el 30% de la dosis de ácido acetilsalicílico (aspirina) se hidroliza presystemically al ácido salicílico. Las concentraciones máximas en plasma después de una dosis diaria de 50 mg de ácido acetilsalicílico (aspirina) de ácido dipiridamol / acetilsalicílico (aspirina) (dados como 25 mg dos veces al día) se alcanzan después de 30 minutos de cada dosis, y la concentración máxima en plasma en estado estacionario ascendió a aproximadamente 360 ng / ml para el ácido acetilsalicílico (aspirina); Las concentraciones plasmáticas máximas de ácido salicílico se alcanzan después de 60-90 minutos y ascienden aproximadamente a 1.100 ng / ml. No hay ningún efecto relevante de los alimentos sobre la farmacodinamia del ácido acetilsalicílico (aspirina) en Molita. El ácido acetilsalicílico (aspirina) se convierte rápidamente a salicilato pero es la forma predominante del fármaco en el plasma durante los primeros 20 minutos después de la administración oral. El ácido acetilsalicílico (aspirina) Las concentraciones en plasma disminuyen rápidamente con una vida media de aprox. 15 minutos. Su principal metabolito, el ácido salicílico, es altamente ligada a las proteínas plasmáticas, y su unión es dependiente de la concentración (no lineal). A bajas concentraciones (g / ml), aproximadamente 90% de ácido salicílico se une a la albúmina. Los salicilatos se encuentran ampliamente distribuidas a todos los tejidos y fluidos en el cuerpo, incluyendo el sistema nervioso central, la leche materna, y los tejidos fetales. El ácido acetilsalicílico (aspirina) se metaboliza rápidamente por esterasas no específicas a ácido salicílico. El ácido salicílico se metaboliza a ácido salicilúrico, glucurónido fenólico salicílico, salicílico glucurónido acilo, y en un grado menor para gentísico y ácido gentisuric. La formación de los principales metabolitos del ácido salicilúrico y glucurónido fenólico salicílico es fácilmente saturado y sigue una cinética de Michaelis-Menten; las otras rutas metabólicas son procesos de primer orden. El ácido acetilsalicílico (aspirina) tiene una vida media de eliminación de eliminación de 15-20 minutos en plasma; el principal metabolito ácido salicílico tiene una vida media de eliminación de 2-3 horas a dosis bajas (por ejemplo, 325 mg), que puede elevarse a 30 horas a dosis más altas debido a la no linealidad en el metabolismo y unión a proteínas plasmáticas. Más de 90% de ácido acetilsalicílico (aspirina) se excreta en forma de metabolitos a través de los riñones. La fracción de ácido salicílico excreta inalterada en la orina aumenta al aumentar la dosis y el aclaramiento renal del salicilato totales también se incrementa al aumentar el pH urinario. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
